诸葛亮认为，蜀汉的主要对手是魏国。他坚持和东吴保持盟好关系。继续准备攻打魏国。
公元4年，诸葛亮作好充分准备，发动十万大军进行最后一次北伐。他派使者到东吴，约孙权同时发起攻势，南北策应，使魏国两面受敌。孙权接到诸葛亮的信，马上三路出兵进攻魏国。

诸葛亮大军则出了斜谷口，到了渭水南岸的五丈原。为了作长期打算，他派一部分兵士构筑营垒，准备作战；另派一部分兵士在五丈原屯田，跟当地老百姓夹杂在一起耕种。蜀军纪律严明，百姓和兵士相处得很好。

然而，魏明帝也厉害，他一面亲自率领大军到南面抵挡东吴的进攻；一面派司马懿率领魏军渡过渭水，也筑起营垒防守，和蜀军对峙着，并通知司马懿在五丈原坚持，只守不战。

多日过后，让诸葛亮失望的是孙权的进攻失败了，而司马懿又始终稳守营垒，诸葛亮几次三番向他挑战没有用。双方在那里相持了一百多天。

由于过度辛劳，诸葛亮终于在军营里病倒了。没几天，这个年纪才五十四岁的丞相终就在军营里去世。他去世前嘱咐蜀军将领不要把他去世的消息透露出去。蜀军将领把他的尸体裹着放在车里，布置各路人马有秩序地撤退。

魏营的探子听到诸葛亮病死的风声，报告司马懿。司马懿立刻带领魏军追赶上去，刚过五丈原，忽然蜀军的旗帜转了方向，一阵战鼓响，兵士们转身掩杀过来。司马懿大吃一惊，赶快拨转马头，下命令撤退。等魏军离得远了，蜀军将领才把全部人马安全撤出五丈原。

后来，司马懿亲自跑到蜀军原来扎营的地方，观察了诸葛亮布置的阵势，看后不由叹服不已。

虽然诸葛亮想统一中原的愿望并没有实现，但是他的智慧和品格，一直被后代的人赞扬。